《水牛城66》讲述了一段发生在美国历史上著名的公路旅行背景下的故事。影片以1960年代的美国为时代背景，展现了那个年代人们对自由、梦想与自我寻找的渴望。主角是一对年轻的兄弟，他们驾驶着一辆经典的水牛城66号公路车，踏上了一条充满未知与挑战的旅程。

故事围绕兄弟俩从中西部小镇出发，沿着66号公路一路南行展开。在旅途中，他们遇见了各式各样的人物，有热情洋溢的艺术家、神秘莫测的流浪者，也有善良温暖的家庭。兄弟间复杂的情感逐渐展开，年轻的冲动与成长的痛苦相互交织，推动故事一步步走向高潮。

影片的一个重要转折点是兄弟俩在新墨西哥州遭遇突发事故，这不仅考验了他们的亲情，也使他们反思各自的人生选择和未来方向。最终，他们在旅程终点水牛城达成和解，达到了心灵上的成长与成熟，电影以温情而充满希望的结局收尾，强调了家庭、自由和自我发现的主题。